Dopiero w roku 1479 pierwsza flota opuściła port w Lizbonie, aby dotrzeć do Indii trasą odkrytą przez Diaza. Dowodził nią młody szlachcic Vasco da Gama. Pod koniec roku jego statki wypłynęły poza najodleglejszy dotychczas znany punkt, obierając kurs na północ wzdłuż wschodniego wybrzeża afrykańskiego. W Mozambiku po raz pierwszy zetknęli się z kwitnącym na Oceanie Indyjskim handlem, zobaczyli arabskie statki załadowane złotem, srebrem, przyprawami, perłami i rubinami. Arabowie byli zresztą oburzeni wtargnięciem chrześcijan na ich wody i próbowali zdobyć statki intruzów. Mimo to da Gama zdołał przepłynąć ocean zmierzając w kierunku wybrzeża Indii, i w maju wpłynął do portu Kalikat. Tu także Portugalczycy spotkali się z chłodnym przyjęciem, zwłaszcza że nikt w Tym bogatym porcie nie chciał kupić ich tanich towarów. Na pokład zabrano tylko kilka próbek przypraw oraz list władcy Kalikatu do króla Portugalii. Powrotna podróż trwała prawie rok. Vasco da Gamę powitano z triumfem, spełniło się bowiem marzenie księcia Henryka, odnaleziono drogę morską do Indii. Jednocześnie odkrycie to zapoczątkowało niechlubną historię europejskiego panowania na morzu. W roku 1502 Vasco da Gama wyruszył w swoją drugą podróż do Indii, wykorzystując teraz bez skrupułów broń, przemocą forsując własne cele. Aby zemścić się na muzułmanach posunął się do spalenia statku pielgrzymów powracających z Mekki, na którym znajdowały się kobiety i dzieci. Także jego następcy stosując przemoc i okrucieństwo zajęli wszystkie najważniejsze strategicznie bazy, leżące na ich trasie. Dzięki temu przejęli w swoje ręce handel dalekowschodni. Portugalia mogła obawiać się tylko Hiszpanii, która podjęła rywalizację i chciała dotrzeć do Indii drogą morską w kierunku zachodnim.